2026年9月2日，中国医学科学院药用植物研究所、上海中医药大学、中国科学院杭州医学研究所等单位合作在PNAS发表题为“Targeting CTGF? cancer-associated fibroblasts disrupts tumorstroma crosstalk in pancreatic ductal adenocarcinoma”的研究论文。该研究报道了借助单细胞RNA测序鉴定出一类全新的促肿瘤CAF亚群——CTGF? CAFs，筛选并经过结构优化得到小分子抑制剂QX03-46，直接靶向CTGF蛋白，破坏CTGF/TGF-β1信号轴，抑制胞外基质沉积及促炎促肿瘤细胞因子释放，重塑肿瘤微环境，并且与抗PD-L1免疫检查点治疗产生显著协同抗肿瘤效果，为胰腺癌纤维化微环境靶向治疗提供全新先导化合物与治疗思路。

胰腺导管腺癌（PDAC）以极度致密纤维化的肿瘤微环境为核心特征，肿瘤相关成纤维细胞（CAFs）是介导该病理表型的核心细胞类群，然而CAFs存在高度异质性，既往泛CAF靶向干预策略始终未能在临床上获得理想生存获益，精准界定具有关键促癌功能的CAF亚群并开发靶向分子是当前PDAC治疗领域亟须突破的瓶颈。

为解析具有关键促癌功能的CAF亚群，研究团队首先通过整合分析TCGA队列与覆盖24例原发PDAC、11例正常胰腺对照、总计57619个细胞的单细胞转录组测序数据，将CTGF鉴定为一群功能活跃、分泌表型显著的炎性CAF亚群的特异性标志物，后续多重免疫组化染色证实该CTGF? CAFs亚群在PDAC组织中显著富集，且其丰度随肿瘤分期进展同步升高；体外功能实验证实，该亚群高分泌一系列促转移细胞因子、显著增强胰腺癌细胞迁移能力，体内共移植模型也验证了CTGF? CAFs能够强力加速PDAC肿瘤生长，是区别于已知LRRC15?肌成纤维CAFs和WT1?炎性CAFs的独立促癌亚型。

为克服现有抗CTGF单抗FG-3019类药物免疫原性高、生产成本高的固有局限，研究团队通过药物虚拟筛选得到CTGF靶向先导化合物DP，后续对其进行系统性结构修饰后获得最优衍生物QX03-46。研究人员通过SPR、MST、分子对接与位点诱变等一系列生化实验证实QX03-46能够高特异性结合CTGF的IGFBP与VWC结构域，结合位点恰好处于CTGF与TGF-β1的蛋白互作界面附近，可直接破坏二者的复合物形成、阻断下游促纤维化TGF-β信号通路激活，进而显著降低CAFs的胞外基质沉积和致癌性细胞因子分泌，切断CTGF? CAFs与胰腺癌细胞之间的促癌信号串扰。

体内临床前药效评价显示，在CTGF? CAFs联合胰腺癌细胞构建的皮下纤维化移植瘤模型、KPC小鼠原位胰腺癌模型中，QX03-46均展现出显著的抗肿瘤活性与抗纤维化效果，药效与临床一线药物吉西他滨相当，远优于已报道的FG-3019单抗；对对照组和给药组KPC肿瘤开展单细胞转录组分析后发现，QX03-46可显著重编程CAFs的细胞间通讯网络，减少对上皮肿瘤细胞的促增殖信号、同时增强成纤维细胞与T细胞之间的免疫激活性互作，改善肿瘤微环境的免疫抑制状态。在此基础上团队开展的免疫联合治疗实验证实，QX03-46与抗PD-L1单抗联用可大幅提升肿瘤内CD4?、CD8?效应T细胞浸润比例，显著协同抑制肿瘤生长，二者联合的抗肿瘤效果远优于单药治疗。此外，QX03-46在患者来源类器官（PDO）模型与自发成瘤的KPC小鼠长期给药实验中均展现出优异的治疗响应，能够有效延长携带原位PDAC的模型动物生存期。

综上，该研究精准锁定了CTGF? CAFs这一PDAC关键纤维化驱动亚群，开发了首个靶向CTGF的小分子抑制剂QX03-46，突破了既往泛CAF靶向策略脱靶效应强、疗效不佳的核心痛点，为PDAC的靶向-免疫联合治疗提供了全新候选分子与坚实的临床前证据支撑。

本研究工作得到国家自然科学基金、科技部重点研发计划、创新药物研发国家科技重大专项及中药功效成分发掘与利用全国重点实验室的支持。上海中医药大学交叉科学研究院/附属曙光医院栾鑫研究员、中国医学科学院药用植物研究所/海军军医大学药学院张卫东教授、中国科学院杭州医学研究所覃江江研究员为论文的共同通讯作者；上海中医药大学博士研究生沈逸雯、中国医药工业研究总院孙青龑研究员、复旦大学博士研究生王韫哲、中国医学科学院药用植物研究所田思超研究员为共同第一作者。

论文链接：

https://www.pnas.org/doi/10.1073/pnas.2535905123